Osiris fue el primere rey y su hermana Isis su consorte. Se le rendía culto como dios de la agricultura y enseñó a la humanidad los secretos del cultivo y la civilización. Su reino estaba amenazado por la fuerzas del caos, en las que militaba su hermano Set. Según uno de los mitos, en la creación surgieron las disensiones cuando Set salió bruscamente del vientre materno.La muerte del buen dios Osiris constituye uno de los acontecimientos más importantes de la mitología egipcia, pero su historia raras veces se recogió en detalle. Se mencionan dos etapas en este episodio su asesinato y su desmembramiento. Los primeros relatos se limitaban a decir que Set arrojó a Osiris al río Nedyet, lugar mítico que en algunos casos se identifica con una parte de Abidos, el recinto sagrado en el que se celebraban los misterios de Osiris. Según versiones posteriores, Osiris se ahogó en el Nilo y se considera su asesino a Set, que adoptó la forma de cocodrilo o hipopótamo para atacar a su hermano inocente, si bien según cierta versión se transforma en toro y pisoteó a Osiris hasta que el dios murió. Más adelante, el dios Horus le cortó la pata con la que lo había pisoteado y la arrojó hacia el cielo, donde pasó a formar parte de la constelación de la Osa Mayor. Según otra tradición, Set se convirtió en un pequeño insecto, quizás un mosquito y picó a Osiris mortalmente en un pie.
Isis inició la busqueda de su marido y evitó que se degradase su cadaver valiéndose de sus poderes mágicos. Llamó al dios chacal Anubis, que embalsamó y vendó el cuerpo del dios, la primera momia. Según versiones posteriores del mito, Set encontró el divino cuerpo de Osiris, lo hizo pedazos y enterró en diversos lugares de Egipto: la cabeza en Abidos, el corazón en Atribis, una pierna en la isla de Biga, y así sucesivamente. El desmembramiento de Osiris se comparaba con la siega y la trilla anuales del trigo y la cebada. Se creían que el dios renacía cuando crecían las nuevas simientes.
